PHENYLKETONURIA (PKU)
(Phenylalaninaemia; Phenylpyruvat oligophrenia)
Veleszületett anyagcserezavar, melynek jellegzetessége a lényegében hiányzó phenylalanin hydroxylase aktivitás és az emelkedett phenylalanin- plasma szint, valamint a gyakran létrejövő következményes mentalis retardatio.
Járványtan és kórélettan
A klasszikus phenylketonuria (PKU) a legtöbb populációban megtalálható, de az Askenázi zsidók és a fekete bőrűek között ritka. A típusos PKU incidenciája az Egyesült Államokban az élveszületésekre számolva 1:16.000. A klasszikus PKU autosomalis recessiv módon öröklődő enzimhiba.
A feleslegben a szervezetbe jutott phenylalanin, egy essentialis aminosav, normálisan tyrosinná hydroxylálódva ürül ki a szervezetből. Ebben az átalakulásban van alapvető szerepe a phenylalanin hydroxylasénak. Ha inaktív, a vérben felhalmozódik a phenylalanin, és jelentős mennyiségben ürül a vizelettel. Nagyrészt változatlanul, kisebb részben metabolisálódik phenylpyroszőlősavvá, ez pedig tovább alakul phenylecetsavvá, phenyltejsavvá és o-hydroxyphenylecetsavvá; mindegyik a vizelettel ürül.
Panaszok és tünetek
Újszülöttekben a tünetek még általában hiányoznak. Ritkán a csecsemő lethargikus vagy nehezen etethető lehet. A kezeletlen betegek többségénél a legfontosabb tünet az általában súlyos fokú mentalis retardatio. A beteg csecsemők egészséges családtagjaikhoz képest hajlamosabbak arra, hogy világosabb legyen a bőr-, haj- és szemszínük. Egyes csecsemőknél az ekzemához hasonló, bőrkiütések jelennek meg.
Több neurológiai tünet, különösen reflexeltérés mutatkozik. Idősebb gyermekekben mind a grand mal, mind a petit mal roham gyakran fordul elő, a kóros EEG gyakorisága 75-90%. A beteg gyermek extrém módon hyperactiv, psychoticus, és jellemzően kellemetlen egérszagot áraszt a vizeletben és a verejtékben kiválasztódó phenylecetsav miatt.
Diagnózis
A PKU-s családok többségénél lehetőség van a praenatalis diagnosztikára is; az amnion vagy a chorion sejtek tenyészetéből kivont DNS-t restrictiós fragment hossz polymorphismussal vizsgálják, és a képet a szülők és a betegséghordozó eredményével hasonlítják össze. Bizonyos családoknál a direkt mutációs vizsgálat is elvégezhető.
Mivel újszülöttkorban a tünetek általában hiányoznak, kötelező a laboratóriumi szűrés. A korai diagnosztika a magas plasma phenylalanin és alacsony vagy normális tyrosin szint kimutatásán alapszik. Azt a plasma koncentrációt nem ismerjük, mely egyértelműen különbséget tesz a klasszikus PKU és annak variánsai között (lásd lent), de ajánlott a 20 mg/dl-t (1,2 mmol/l) a határnak tekinteni. A súlyos hyperphenylalaninaemia és a klasszikus PKU között kizárólag a plasma phenylalanin koncentrációjával nem lehet különbséget tenni. A pontos differenciálást a máj phenylalanin hydroxylase-aktivitás meghatározása adja; ez a klasszikus PKU-ban látszólag hiányzik, míg a hyperphenylalaninaemiákban a normális 5-15%-a. A máj az egyetlen hely, ahol mérhető mennyiségű phenylalanin hydroxylase van. Jobb differenciálási módokra lenne szükség.
Legalább 48 órán át tartó közepes mennyiségű tejtáplálás (a phenylalanin forrása) után minden újszülöttet szűrni kell PKU-ra. Általában a Guthrie féle gátlási tesztet használják. A phenylalanin dependens Bacillus subtilis-t olyan közegben tenyésztik, melyre a beteg vérével átitatott szűrőpapír darabot, valamint különböző mennyiségű phenylalanint tartalmazó korongot (kontroll) helyeznek. A vért tartalmazó korong körüli növekedési zóna nagysága arányos a phenylalanin tartalommal. Egy másik teszt során néhány csepp 10%-os vaschloridot adnak a vizelethez vagy a pelenkára (általánosan elterjedt a tesztcsík). A phenylpyroszőlősav jelenlétét a mély kékeszöld elszíneződés jelzi.
Pozitív családi anamnesis esetén a vizeletvizsgálatot az újszülöttkor után, 1 éves korig végzik szabályos időközönként, általában hetente ismételve. 4-6 hetes életkor után a vizeletben kóros mennyiségű phenylalanin metabolitok, így phenylpyroszőlősav, phenyltejsav, phenylecetsav és o-hydroxyphenylecetsav jelenhet meg.
Bármely szűrési technikával nyert eredményt egzakt módszerekkel vagy ioncserélő oszlopon chromatographiával kell bizonyítani.
Kezelés
A kezelés célja, hogy az essentialis aminosavból szükséges mennyiséget vigyünk be, de annál nem több; ezzel normális növekedés és fejlődés érhető el, de megakadályozzuk a phenylalanin és káros metabolitjainak felhalmozódását a szervezetben. Mivel minden természetes fehérje kb. 4%-ban tartalmaz phenylalanint, ezekkel lehetetlenség a fehérjeigényt kielégíteni a szükségletet meghaladó phenylalanin bevitel nélkül. Ezért kazein hydrolysatum (a phenylalanint eltávolították belőle) vagy aminosav-keverék alkotja a bevitt fehérje felét. Az Egyesült Államokban széles körben használt Lofenalac a phenylalanint kivéve teljes értékű tápanyag, a diétában tej helyett adják. Az alacsony fehérjetartalmú természetes tápanyagokat, zöldségeket, gyümölcsöket, bizonyos gabonaféléket stb. szabad fogyasztani. A szükséges phenylalanint a kimért mennyiségű természetes fehérje és a Lofenalac maradék phenylalanin (75 mg/100 g tápszer por) tartalmának segítségével biztosítjuk. A testsúlyra számított igény a korral csökken, az első hónapban 40-70 mg/kg/nap, ami az első életév végére 20-40 mg/kg/nap-ra mérséklődik. Ma már kaphatók olyan termékek, melyek teljesen phenylalanin mentesek, segítenek a vér phenylalanin szintjének szabályozásában, és kissé könnyebbé teszik a természetes élelmi anyagok használatát. Az Analog XP, Phenex I, Phenex II és a Phenyl-free a phenylalanint kivéve teljes értékű tápszer; a PKU-1, a PKU-2 és a Maxamaid nem tartalmaznak zsírt, ezért velük kevesebb energia vihető be, mint más készítményekkel. Szükség van a gyermek plasma phenylalanin-koncentrációjának ellenőrzésére.
A kezelésnek már az első életnapon meg kell kezdődni, hogy elkerüljük a szellemi visszamaradottságot. A korán megkezdett és jól betartott terápiával normális fejlődés biztosítható, és elejét lehet venni a központi idegrendszeri érintettségnek. 2-3 éves korban megkezdett kezelés csak az extrém hyperactivitas és a kezelhetetlen görcsök megakadályozásában hatásos. Jelenleg még nem ismert, hogy mennyi ideig szükséges a terápiát fenntartani. Korábban azt gondolták, hogy amikor az agyi myelinisatio látszólag teljesen befejeződött, a kezelést biztonsággal abba lehetett hagyni, de az IQ csökkenéséről valamint a tanulási és viselkedési problémák kifejlődéséről megjelent tanulmányok miatt ezt a nézetet revideálni kellett. A jelenlegi adatok azt sugallják, hogy a terápiát élethosszig kell folytatni.
A kezeletlen anyai phenylketonuria károsítja a magzatot. Az ilyen terhességek többségében a csecsemő testileg és szellemileg retardált, gyakori a microcephalia és a veleszületett szívbetegség. Az anyai phenylalanin koncentráció terhesség előtti ellenőrzése megelőzheti a szövődményeket, és a jelenlegi adatok azt sugallják, hogy ez a kezelés eredményes.