D-VITAMIN-HIÁNY ÉS -DEPENDENTIA
A zsírban oldódó D-vitamin főként két formában fordul elő: ergocalciferol (aktivált ergosterol, D2-vitamin), mely az irradiált élesztőben található; és cholecalciferol (aktivált 7-dehydrocholesterol, D3-vitamin), mely az emberi bőrben napfény (ultraibolya sugárzás) hatására keletkezik, és elsősorban halmájolajban és tojássárgájában fordul elő. A tej mindkét formában gazdag. A szervezet számára a bőrben történő synthesis a legfőbb forrás. Egy microgramm D-vitamin 40 IU-nak felel meg.
A D-vitamin prohormon, több aktív metabolitja van, amelyek hormonhatásúak. A bőrben a D3-provitamin photochemiai úton synthetizálódik a 7-dehydrocholesterolból és fokozatosan D3-vitaminná isomerizálódik, amelyet D-vitamin kötő fehérje szállít el. A májban a D3-vitamin 25(OH)D3-má alakul át, a keringésben főképp ez található. Résztvesz az enterohepaticus körforgásban és reabsorbeálódik a bélrendszerből. Főleg a vesékben tovább hydroxylálódik a metabolikusan még aktívabb formává, az 1,25(OH)2D3-má (1,25-dihydroxycholecalciferol, calcitriol, D-vitamin hormon). A D-vitamin hormon fő szerepe a kalcium felszívódás serkentése a bélcsatornában és a normális csontszerkezet és mineralisatio elősegítése. Ezeket a hatásokat D-vitamin receptor közvetíti; ez olyan transcriptiós faktor, amely közreműködik a D-vitamin hormon biológiai aktivitásának expressiójáért felelős gének bekapcsolásában. A 25(OH)D3 kritikus 1-hydroxylatióját a parathormon (PTH) stimulálja és a PTH-tól függetlenül a hypophosphataemia is. A D-vitamin és metabolitjainak hatásait a 3-1. Táblázatban foglaltuk össze.
D-vitamint használnak chronicus veseelégtelenség okozta renalis osteodystrophia kezelésére. A D-vitamin-hiány által okozott metabolikus csontbetegséget gyermekekben rachitisnek, felnőttekben osteomalaciának hívják. Ezeknek a betegségeknek a hátterében azonos pathogeneticai tényezők állnak, klinikai és pathologiai megjelenésükben azonban különböznek a még fejlődő, illetve a már kifejlett csontok differenciái miatt.
Kóreredet
A klinikai D-vitamin-hiány kialakulásának általában feltétele a kevés napfény és az alacsony étrendi bevitel. A rachitis gyakori a trópusi országokban, a csecsemők bepólyázása, illetve a nők és a gyermekek otthoni elszigeteltsége miatt. A táplálkozási rachitis ritka az USA-ban, de viszonylag gyakori a Nagy-Britanniába bevándorló indiaiak között. Ennek főbb okai a napfény hiánya, továbbá az a tény, hogy a hagyományos gabonában gazdag étrendjük a kalciumot chelat-complexben megköti, valamint az alacsony tejfogyasztásuk. Ritkán előfordulhat, hogy a rachitis oka a nagyon alacsony kalcium- és phosphorbevitel.
D-vitamin-hiányt okozhat a 25(OH)D3 képződésének elmaradása, vagy az 1,25(OH)2D3 hatásának csökkenése is (lásd 3-2. Táblázat). A hiány előfordulhat hypoparathyreosisban (lásd Hypocalcaemia, A kalcium metabolismus zavarai között, a 12. fejezetben); öröklődő betegségekben, pl. familiaris hypophosphataemiás (D-vitamin resistens) rachitisben, amely X-hez kötött dominans betegség (lásd a Vese transzport eltérései a 261. fejezetben); és különböző egyéb betegségekben. Néhány betegségben zavart szenvedhet a D-vitamin felszívódása vagy az aktív metabolitok kialakulása. A D-vitamin metabolitok hiánya D-vitamin resistens állapotokhoz vezet.
Rachitis vagy osteomalacia fordulhat elő, amikor a D-vitamin ellátottság nem megfelelő, a metabolismus kóros, vagy a szövetek resistensek a D-vitamin hatásaival szemben. A rachitis és az osteomalacia etiológiai osztályozása fontos a betegség megnyilvánulásai és a hatásos kezelés szempontjából.
Kórtan
Gyermekekben, a főbb elváltozások a növekvő csontok kóros calcificatiója és az epiphysis porcok hypertrophiája. Az epiphysis porcsejtek normális lebomlása leáll, azonban új porc folyamatosan keletkezik, így az epiphysis porc szélessége szabálytalanul megnő. A calcificatio ezután megáll, és osteoid anyag halmozódik fel a diaphysis capillarisai körül. A diaphysis szivacsos állománya és a corticalis csontszövet chronicus vitaminhiányban resorbeálódhat.
A megfelelő D-vitamin kezelés 24 órán belül lehetővé teszi a kalcium és a phosphat lerakódását a porcsejtek degeneratiója révén, és 48 órán belül az érhálózat is kialakul. A diaphysisen az osteoid állomány képződése leáll, és a normális enchondralis csontosodás újrakezdődik.
Felnőttekben a változások hasonlóak, azonban nem korlátozódnak a hosszú csöves csontok végeire.
Panaszok és tünetek
Az anya osteomalaciája az újszülött metaphysiseinek károsodásához és tetaniához vezethet. A fiatal csecsemők nyugtalanok és rosszul alszanak. A koponya mineralisatiója a varratoktól távol csökken (craniotabes). Nagyobb csecsemőkben az ülés és a mászás, valamint a kutacsok záródása késik és koponya kidudorodás, illetve costochondralis csomók jelennek meg (rachitises olvasó). 1-4 éves korú gyermekekben a radius, ulna, tibia és fibula alsó végeinek epiphysis porcai megnagyobbodnak; kyphoscoliosis alakul ki és a járásfejlődés lelassul. Idősebb gyermekekben és serdülőkben a járás fájdalmas, és súlyos esetekben O-láb vagy X-láb alakul ki.
A rachitises tetaniát hypocalcaemia okozza, és csecsemők vagy felnőttek D-vitamin-hiányát kísérheti. A klinikai eltéréseket a Kalcium metabolismus zavarai Hypocalcaemia részében, a 12. fejezetben tárgyaljuk.
A röntgenfelvételen látható csontelváltozások megelőzik a klinikai tüneteket, és 3-4 hónapos korban válnak nyilvánvalóvá – az anya D-vitamin-hiányos, állapota esetén akár már születéskor is. A rachitises csontelváltozások legkifejezettebbek a radius és az ulna distalis végein. A diaphysis végek elveszítik élességüket, tiszta körvonalaikat; kehelyszerűek lesznek; és foltosan vagy rojtszerűen felritkulnak. Később a radius és az ulna végei, valamint a metacarpalis csontok közötti távolságok megnagyobbodottnak tűnnek, mert az igazi csontvégek nem calcificálódnak és ezért láthatatlanok maradnak. A felvételeken a diaphysis denzitása csökken és a laminahálózat durva. A jellegzetes elváltozásokat a porc-diaphysis kapcsolatnál a csontok hajlíthatósága eredményezi, mivel a diaphysis gyenge. A gyógyulás kezdetekor az epiphysisen megjelenik a calcificatio keskeny, fehér vonala, amely a calcificatio folytatódásával egyre sűrűbbé és vastagabbá válik. Később a periosteum alatt kalciumsók halmozódnak fel, a felvételeken a diaphysis denzitása megnő, és a lamellák eltűnnek.
Felnőttkorban demineralisatio (osteomalacia) különösen a gerincoszlopban, a medencecsontokban és az alsó végtagokban fordul elő; a fibrosus lamellák láthatókká válnak a röntgenfelvételeken, és a cortexben incomplett, szalagszerű demineralisatio (pseudofracturák, Looser-zóna, Milkman-syndroma) jelenik meg. Mivel a csontok meglágyulnak, a testsúly hatására a hosszú csöves csontok elgörbülnek, a csigolyák belapulnak, és a medencecsontok is deformálódnak, a medencekimenetet beszűkítve.
Laboratóriumi leletek
A 25(OH)D3 és egyéb D-vitamin metabolitok plasmaszintje mérhető. Egészséges emberekben a 25(OH)D3 szintje 25-40 ng/ml (62,4-99,8 nmol/l), az 1,25(OH)2D3 normálértéke pedig 20-45 pg/ml (48-108 pmol/l). Táplálkozási rachitisben és osteomalaciában a 25(OH)D3 szint nagyon alacsony, az 1,25(OH)2D3 szintje pedig mérhetetlen. Jellemző az alacsony serum phosphor (normálértéke: 3,0-4,5 mg/dl (0,97-1,45 mmol/l)) és a magas serum alkalikus phosphatase szint. A serum kalcium értékek alacsonyak vagy normálisak, a másodlagos hyperparathyreosis kalciumszintet normalizáló hatásától függően. A serum PTH szint mindig emelkedett, a vizelet kalcium pedig alacsony, az acidosissal járó eseteket kivéve. Öröklődő D-vitamin-dependens rachitisben a laboratóriumi leletek változatosak (lásd alább).
Diagnózis
Az anamnesisben szereplő elégtelen D-vitamin bevitel rachitis lehetőségét veti fel és segíti az elkülönítést a csecsemőkori scorbuttól és más kórképektől. El kell különíteni congenitalis syphilistől (serologiai és más vizsgálatokkal) és chondrodystrophiától (nagy méretű fej, rövid végtagok, vastag csontok és normális serum kalcium, phosphor és phosphatase szintek).
Az osteogenesis imperfectát, a cretinismust, a csípő veleszületett ficamait, a hydrocephalust és a poliomyelitist könnyen kizárhatjuk. A csecsemőkori rachitisben fellépő manifest tetaniát el kell különíteni az egyéb kórokok miatt jelentkező convulsióktól. D-vitamin resistens rachitist okozhat súlyos vesekárosodás, előfordulhat továbbá renalis tubularis acidosisban, X-hez kötött familiaris hypophosphataemiában vagy Fanconi-syndromában (lásd Anomaliák a vesetransportban, a 261. fejezetben).
Az osteomalaciát el kell különíteni az általános csontdecalcificatio egyéb okaitól (pl. hyperparathyreosis, senilis vagy postmenopausalis osteoporosis, hypothyreosisban észlelt osteoporosis, Cushing-syndroma, myeloma multiplex és mozgáshiány következtében kialakuló atrophia). A serum kóros kalcium, phosphat, alkalikus phosphatase és 25(OH)D3 szintek a röntgenleletekkel együtt megerősítik a diagnózist.
Megelőzés
A veszélyeztetett csoportok egészségnevelése, beleértve az étrendi tanácsadást is, elengedhetetlen. Az anyatej D-vitaminban szegény, átlagosan csak 1,0 µg/l-t (40 IU/l), főként 25(OH)D3 formájában, míg a dúsított tehéntej 10 µg/l-t (400 IU/l) tartalmaz. Az anyatejjel táplált csecsemőknek születéstől 6 hónapos korig D-vitamin pótlást kell adni 7,5 µg (300 NE)/nap mennyiségben, addig, amíg a változatosabb étrend bevezethető. Nagy-Britanniában élő ázsiai bevándorlók körében a kovászolatlan chapati liszt D-vitamin dúsítása (125 µg/kg) hatásos volt. Távol-Keleten serdülőknek adott egyszeri 2,5 mg (100.000 IU) im. Ergocalciferol tavaszig emelkedett plasma 25(OH)D3 szintet tartott fent.
Kezelés
Megfelelő kalcium- és phosphorbevitel mellett az osteomalaciát és a szövődménymentes rachitist 40 µg (1600 IU)/nap D-vitamin adásával kezelni lehet. A serum 25(OH)D3 és az 1,25(OH)2D3 szintje 1-2 napon belül emelkedni kezd. A serum phosphorszint kb. 10 nap múlva emelkedik. A rachitises gyermek D-vitamin kezelésre adott válaszát az 1-3. Ábra mutatja. A harmadik hét során röntgenfelvételeken a csontszövetekben a kalcium és a phosphor felhalmozódás jeleit látni lehet. Kb. egy hónapos kezelést követően az adag fokozatosan csökkenthető a szokásos fenntartó 10 µg (400 IU)/nap szintre. Ha tetania lép fel, az első héten a D-vitamint kezelést ki kell egészíteni iv. kalciumsókkal (lásd Kalcium-anyagcsere betegségekben előforduló hypocalcaemia, a 12. fejezetben).
A D-vitamin metabolitok elégtelen termelődése következtében kialakuló rachitis és osteomalacia (lásd 3-2. Táblázat) nem reagál a táplálkozási rachitisben hatásos adagokra. Bizonyos esetekben csak igen magas adagok hatásosak (600-1200 µg D2 vagy D3 naponta), azonban ez már toxicitással fenyeget. Ha hiányos a 25(OH)D3 termelés, 50 µg/nap 25(OH)D3 emeli a plasmaszinteket és klinikai javulást eredményez.
ÖRÖKLŐDŐ D-VITAMIN-DEPENDENS RACHITIS
Az I. típus (pseudo-D-vitamin-hiány) autosomalis recessiv syndroma, amit súlyos rachitis, normális 25(OH)D3 és subnormalis 1,25(OH)2D3 plasmaszint, alacsony vagy normál serum kalciumszint, hypophosphataemia és generalizált aminoaciduria jellemez. Ezt a betegséget a vesében az 1α-hydroxylase hiánya vagy defectusa okozza, és iv. vagy per os adott 1,25(OH)2D3 (1-2 µg/nap) physiologiás mennyiségével gyógyítható.
A II. típus különböző formákban jelentkezik, és az 1,25(OH)2D3 receptor mutatio következtében jön létre. Ez a receptor, amely az 1,25(OH)2D3 transcriptiós faktora, különböző gének expressióját okozza, amelyek az emésztőrendszer, a vese, a csontok és más sejtek anyagcseréjét szabályozzák. A működő receptorok hiánya magas, de hatástalan 1,25(OH)2D3 szinthez vezet. Egyes betegek igen nagy dózisú 1,25(OH)2D3-ra jól reagálnak; mások azonban egyáltalán nem.